Bucks County, Pennsylvania. Tras perder a su esposa, Graham Hess (Mel Gibson) abandona su oficio de pastor protestante. Ahora dedicado totalmente a su granja, intenta criar como mejor puede a sus dos hijos, Morgan (Rory Culkin) y Bo (Abigail Breslin). Su hermano menor, Merrill (Joaquin Phoenix), una antigua gloria del béisbol, está viviendo con ellos para ayudarles. Una mañana, la familia descubre la aparición en sus campos de gigantescas marcas y extraños círculos. ¿Serán los extraterrestres los causantes de estos fenómenos sobrenaturales? Graham y Merrill tratarán de desentrañar el misterio que rodea tales dibujos.
El veterano teniente Somerset (Morgan Freeman), del departamento de homicidios, está a punto de jubilarse y ser reemplazado por el ambicioso e impulsivo detective David Mills (Brad Pitt). Ambos tendrán que colaborar en la resolución de una serie de asesinatos cometidos por un psicópata que toma como base la relación de los siete pecados capitales: gula, pereza, soberbia, avaricia, envidia, lujuria e ira. Los cuerpos de las víctimas, sobre los que el asesino se ensaña de manera impúdica, se convertirán para los policías en un enigma que les obligará a viajar al horror y la barbarie más absoluta.
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Leonard Shelby y su esposa son atacados por dos asaltantes, que violan y matan a la mujer y propinan un fuerte golpe en la cabeza al marido. Como consecuencia del golpe, Leonard sufre una extraña enfermedad llamada amnesia anterógrada, que supone que a raíz del altercado, aunque recuerda quién es y su pasado, es incapaz de retener nuevos recuerdos más allá de 15 minutos en su memoria. Para auxiliarse en su vida cotidiana y recordar datos relevantes sobre las personas que conoce, los lugares en que se encuentra y, sobre todo, para perseguir a los asesinos de su mujer, realiza fotos instantáneas con una Polaroid en las que escribe anotaciones y se hace tatuar frases por todo el cuerpo.
